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2021年诺贝尔奖即将于今年10月4日起陆续揭晓。
诺奖季到来之际，今天介绍一位传奇的诺贝尔生理学或医学奖得主Ralph Steinman。
Ralph Steinman于上世纪70年代发现树突细胞。在不幸罹患癌症后，他将自己当做研究对象，尝试利用树突细胞进行抗癌治疗。逝世3天后，他凭借“发现树突状细胞及其在后天免疫系统中的作用”与其他两位科学家分享了2011年诺贝尔生理学或医学奖。
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19世纪末，免疫学终于从黑暗中迎来了第一缕曙光。当时的科学家已经解决了免疫学中的一些重要问题，比如脊椎动物是如何对大量的病原体作出反应的。
而到了上世纪50年代，免疫学家推测，免疫细胞会通过表面的一些受体分子来识别入侵的细菌和其他外源性颗粒物或抗原。每一个受体都会有略微不同，这样可以分辨出不同的抗原。
而身体在被外来物感染之前，就已经存在大量这样的免疫细胞。它们会合作工作，以此识别遇到的所有抗原。
一旦抗原接触到免疫细胞的受体，这部分免疫细胞就会开始增殖，形成免疫细胞大军来抵抗抗原。
免疫系统的宝藏
1970年，Ralph Steinman进入免疫学领域研究时，这种免疫学上的“克隆选择”理论已经被普遍接受。
科学家发现，存在于血液和其他免疫相关组织中的淋巴细胞，在对抗微生物入侵过程中有着关键作用。
Ralph Steinman（来源：The Rockefeller University）
比如，B细胞能产生抗体用于结合和标记细菌，然后免疫系统的其他组分会来摧毁它们。而T细胞则会执行更多复杂的任务，一些专门消灭病毒和细菌感染的细胞，一些会促使B细胞分泌抗体。
为了更清楚地了解淋巴细胞的功能和交互关系，研究者希望能够在培养皿中重现相关免疫反应的过程。
但就在尝试的过程中，一个谜团出现了：在培养皿中添加抗原并不会导致它们增殖。
显然，我们的身体内还有其他的东西能够刺激淋巴细胞对抗原的反应，这些东西在培养皿中并不存在。
那部分丢失的东西是什么呢？这就是Steinman一直试图揭开的秘密。
当然，除了Steinman还有许多免疫学家也在对此进行探索，这个问题已经是当时免疫学研究的中心难题。
免疫学界推测，肯定有一种辅助细胞能够在自己表面呈递抗原，这样淋巴细胞才能识别。
摆在大家面前的有一些选择，比如巨噬细胞，甚至B细胞和T细胞本身也是候选者。但它们好像都不是大家在寻找的那颗宝石。
如果巨噬细胞能够激活淋巴细胞，那么一个样本中巨噬细胞的量越多，激活的效率就应该越强。但实际上，科学家并没有看到这一联系。
星状的细胞
彼时在洛克菲勒大学的Steinman，就在不经意间拿到了问题的钥匙。
他在一次实验中，获取了小鼠的胰腺细胞混合物，当时大家已经知道这种混合物能够促使培养皿中的T细胞分裂。
不过，Steinman在显微镜下观察混合物时，除了巨噬细胞之外他还看到了一种含量非常少的细胞。这种细胞形状并不规则，之前也没有人描述过它们的存在。
通过观察，Steinman发现这种细胞会以一种奇特的方式移动，它们在移动之前会伸出触手一样的结构，漂浮在细胞周围，看起来就像星星或者树干一样。基于这种奇特的外观，Steinman将它们称作树突细胞。
▲树突细胞（来源：The Journal of Experimental Medicine 1973;137:1142-1162. Credit：1973 The Rockefeller University）
树突细胞表面并没有巨噬细胞的一些特征性分子，也基本不会从周围环境中吞噬物质。
并且，他在培养过程中发现，树突细胞在培养皿中生长一晚上后就脱离了皿壁，这些特点都预示着树突细胞有着完全不同的生理学功能。
到1978年，Steinman已经找到了区分T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突细胞的特性，这样就能将胰腺混合物分成不同的细胞群。
有了这一基础，他和同事便能单独地往淋巴细胞中添加不同的细胞成分。
他们发现，只需要极少量的树突细胞就能够使得T细胞增殖，并且杀灭带有外来抗原的宿主细胞。
树突细胞的激活效率比B细胞和巨噬细胞高出了100倍以上。大约每200个T细胞只需要1个树突细胞就能获得最大的增殖效率。
在他们看到这一结果之前，根本不会有人能预料到某种细胞有如此强的能力。
在随后的实验里，Steinman测试了这种T细胞激活过程是暂时还是长期维持的。
他确认经过树突细胞激活的T细胞已经完全成熟，并且能够促使B细胞分泌抗体应对抗原。只要激活过程发生，即使后续没有了树突细胞，T细胞也能发挥功能。
尽管这些实验结果让许多人震惊，但都是在体外培养皿中观察到的结果。身体内部的免疫系统是不是也会遵守这一规则呢？
Steinman接下来的工作就重现了我们免疫系统中真实存在的场景。他首先在培养皿中用抗原刺激树突细胞，随后将抗原洗去并将树突细胞注射到了小鼠体内。
此举使得小鼠产生了强大的免疫反应，并且一些初始T细胞转变成了能够应对实验抗原的细胞形态。
推动免疫疗法
探索清楚了这一点，科学家就可以选择性地在体外使用抗原刺激树突细胞，然后再在个体体内特异性地激起T细胞工作。
Steinman在发现这一现象后，就提出可以利用这一性质开发相应的疗法，这也是当下许多实验室仍然在追寻的研究方向。
其中一个可应用的方向就是抗癌疗法的开发。
目前，相关领域的思路主要考虑可以从患者体内获取肿瘤细胞，然后在培养皿中与患者自体的树突细胞进行混合。
这样树突细胞便能识别肿瘤抗原，它们在重新被输回患者体内时，理论上就能增强特异性T细胞的活性，提升患者免疫系统的抗肿瘤能力，这也能制造成癌症疫苗来抵御肿瘤发展。
目前，该方法已经在动物实验中展现出了乐观的结果。
Steinman曾因发现树突细胞于2007年获得了拉斯克奖。（来源：Lasker Foundation）
自上世纪70年代首次发现树突细胞后，Steinman一直都投身于抗癌和病毒的疗法研究中，他的成就也推动了当下免疫疗法的发展。
2007年，Steinman不幸患上了癌症，医生当时预计他还能存活大约6个月的时间。
得知这一情况后，Steinman立刻将自己当作了研究对象，他把体内切除的肿瘤样本寄送到了世界其他研究免疫疗法的同事实验室，他想尝试一下利用树突细胞来进行抗癌治疗。
Steinman心里很清楚，离这种疗法可使用的时间其实至少还早了十几二十年。
现在，科学界已经知道有十多种树突细胞针对不同的抗原，但在当时没有人清楚这一点，因此很多实验都是尝试性的。
Steinman在化疗基础上，还尝试了许多种以树突细胞为基础的免疫疗法。
尽管预期生存期只有半年，但Steinman在确诊之后4年还能够旅行、演讲甚至参与实验室工作。当然，由于没有对照的患者，我们并不清楚免疫疗法是否真的起效了。
2011年诺贝尔生理学或医学奖公布3天前，Steinman于2011年9月30日去世。
诺奖委员会在宣读奖项时，并没有意识到Steinman已经不在人世。不过在了解这一情况后，他们做出了一项前所未有的决定，那便是仍然承认Steinman的奖项有效。这也成为了诺奖史上的一段佳话。
▲Steinman与另外两位科学家分享了2010年诺贝尔生理学或医学奖（来源：The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011. NobelPrize.org. )
Steinman的妻子和孩子代替他领取了奖项，并且将奖金全部捐给了慈善机构，而他们建立的Steinman家庭基金仍然在激励年轻科学家的研究和教育工作。
2011年还有两位科学家与Steinman分享了诺贝尔生理学或医学奖。Bruce A. Beutler和Jules A. Hoffmann因在激活先天性免疫方面的发现而获奖。Ralph Steinman因发现树突细胞和它在获得性免疫中的作用而获奖。
参考资料：
[1]Dendritic cells and the immune response. Retreived September 6th from https://laskerfoundation.org/winners/dendritic-cells-and-the-immune-response/
[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2011. Retreived September 6th from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2011/summary/
[3] Ralph M. Steinman – Facts. NobelPrize.org. Retreived September 6th from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2011/steinman/facts/
[4] Dr. Ralph Steinman: The Nobel Prize Winning Scientist who Became his own Patient. Retreived September 6th from https://www.mcgill.ca/oss/article/history/dr-ralph-steinman-nobel-prize-winning-scientist-who-became-his-own-patient
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