来源：CSP精神卫生
黄俊洁 王惠玲
武汉大学人民医院精神卫生中心
问题导读
随着第二代抗精神病药物(SGAs)在临床上的广泛应用，其对代谢系统的影响及体重增加、增加患者发生II型糖尿病和心血管疾病的风险、增加患者的死亡风险，一直受到关注。抗精神病药物引起的体重增加(AIWG)及代谢异常，二者相互关联，但有研究显示抗精神病药物引起胰岛素敏感组织的代谢变化可能在 AIWG 发生之前就触发了，其具体机制有必要阐明。
本综述中概括介绍了 SGAs 引起的代谢紊乱的研究进展，重点介绍和抗精神药物引起的体重增加、脂质调节异常或脂肪组织紊乱无关的全身葡萄糖稳态紊乱，从细胞和临床前动物研究中得到的机制性观点，涉及 SGAs 对胰岛素信号传导、内源性葡萄糖生成、葡萄糖摄取和肝脏、骨骼肌和胰腺中胰岛素分泌的影响。
研究介绍
研究目的：探究SGAs破坏全身葡萄糖稳态的分子机制。
综述内容：
1. 抗精神病药物的代谢副反应
1.1精神分裂症和其他精神疾病的抗精神病药物治疗抗精神病药物(APD)是治疗精神分裂症和其他精神疾病的基石。第一代抗精神病药物(FGAs) 疗效不理想，有锥体外系副作用(EPS)和严重的运动障碍，促进了第二代非典型抗精神病药物(SGAs)的发展。SGAs 通过与多巴胺(D1R，D2R 和 D4R)、5- 羟色胺(5-HT1A，5-HT2A，5-HT2C，5-HT6,5-HT7)、组胺(H1R)和毒蕈碱(M3R)等多种受体结合而发挥作用，改善患者的阴性症状，EPS少，耐受性较好，成为精神分裂症的一线治疗药物。
1.2重性精神障碍患者代谢副作用发生的有关因素
尽管 SGAs 在治疗精神疾病和降低 第一代抗精神病药物（FGAs）副作用方面有优势，但与使用FGAs 的患者相比，在用SGAs治疗的患者代谢异常更常见（图一）。儿童和女性人群更容易受到 SGAs 代谢副作用的影响。
图一：常用抗精神病药物（APDS）致糖尿病特性比较
注：第一代抗精神病药(FGA)=氯丙嗪; 第二代抗精神病药(SGAs)=奥氮平，氯氮平，奎硫平，利培酮，阿立哌唑。
1.3.SGAs对糖耐量、胰岛素抵抗和体重增加的影响: 健康志愿者的急性研究
在健康志愿者中短期使用 SGAs 有助于在不考虑II型糖尿病和肥胖等因素引起的副作用和排除其他干扰，了解其代谢副作用。在一项对健康男性志愿者的研究中，奥氮平温和治疗超过两周(前7天5mg/d，后7天10mg/d)只导致2/3的志愿者体重增加；而所有志愿者血液中胰岛素、甘油三酯和瘦素显著增加，只有体重增加组的血糖、低密度脂蛋白和总胆固醇水平有变化。这提示SGAs引起葡萄糖调节障碍与体重增加无关，引起胰岛素敏感组织的代谢变化是在体重增加之前触发的。
2.SGAs破坏全身葡萄糖稳态的机制
2.1 SGAs引起葡萄糖稳态失调的细胞研究
5-HT对肝细胞的肝糖原合成既有刺激(5-HT1A / 5-HT2A 受体)作用，也有抑制(5-HT2B)作用，但以刺激作用为主。奥氮平和氯氮平可以对抗5-HT作用，抑制肝细胞糖原合成，引起高血糖。另外，利培酮(400μM)和奥氮平(6 mM)诱导活性氧类物质的产生，导致线粒体功能障碍，产生肝毒性，影响糖代谢。
对骨骼肌细胞的研究显示SGAs引起的糖原含量、胰岛素信号传导和葡萄糖转运障碍。氯氮平、奥氮平等SGAs作用于体外培养的骨骼肌细胞，抑制蛋白激酶（AKT）和糖原合成酶-3（GSK-3α/β）磷酸化，干扰葡萄糖的摄取和运输。
胰岛素分泌受多巴胺能、5- 羟色胺能和胆碱能信号通路等多种因素控制。SGAs 对胰岛素分泌的影响仍然不清楚，似乎取决于剂量和作用时间，以及与特定受体亚型的结合。根据对β细胞的作用，有两种情况可以解释SGAs的致糖尿病作用: (1)短期刺激葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）可能导致长期的β细胞功能衰竭; (2)短期抑制 GSIS 可能导致长期的β细胞功能障碍。
2.2 SGAs引起全身葡萄糖稳态的动物研究：肝脏、骨骼肌和胰腺的组织特异性效应
使用SGAs处理过的动物表现出由碳水化合物供能向脂肪能的转变，与胰岛素抵抗、血糖水平升高有关。SGAs 可以通过中枢神经系统和下行的交感神经和副交感神经系统产生次级作用，支配肝脏、骨骼肌、胰腺和脂肪组织，破坏这些器官的葡萄糖稳态。奥氮平导致迷走神经元活性下降可能导致肝糖输出（HGO，一项同时测量糖原合成和糖原分解的指标）升高。对大麻素受体的调节被认为是克服SGA引起的代谢副作用的一个策略。
SGA对肝脏胰岛素信号转导和葡萄糖代谢的影响（见图二）。SGAs对胰岛素信号通路的影响主要表现在两个方面:抑制胰岛素受体底物IRS-1 / 2磷酸化以及抑制 AKT 和 GSK3磷酸化。H1R 拮抗作用可能是胰岛素信号通路损伤的 SGA 靶点。5-HT1和5-HT2A 的拮抗作用以及 GP(糖原磷酸化酶) 的抑制作用可以减少糖原的合成，同时也可以通过抑制糖原合成酶(GS)来增强糖原磷酸化酶的合成。SGAs 抑制糖原合成和促进糖异生都会增加肝糖输出(HGO) ，导致血糖水平升高。SGAs还可以激活肝细胞分解代谢(AMPK)和合成代谢(mTORC1)途径，并诱导活性氧(ROS)产生和线粒体功能障碍。
图二 SGA对肝脏胰岛素信号转导和葡萄糖代谢的影响
SGAs对骨骼肌胰岛素信号转导和葡萄糖摄取的影响（见图三）。SGAs 对胰岛素信号通路的影响主要表现在两个方面: 抑制 IRS-1 / 2磷酸化以及抑制 AKT 和 GSK3磷酸化，H1R 拮抗作用可能是 SGAs 作用于胰岛素信号通路的靶点。SGAs 也可以通过 AMPK 激活增加葡萄糖摄取， GLUT4的转运被认为是SGA减少骨骼肌中葡萄糖摄取机制的一个主要靶点。
图三 SGAs对骨骼肌胰岛素信号转导和葡萄糖摄取的影响
SGA对β细胞胰岛素分泌及α细胞胰高血糖素分泌的影响(见图四)。SGAs对胰岛素分泌影响的复杂性是通过SGAs拮抗不同的受体介导的。D2R和5-HT2C 的拮抗作用刺激胰岛素分泌，M3R 和5-HT2A的拮抗作用拮抗胰岛素分泌。与胰高血糖素分泌刺激有关的受体尚不清楚。
图四 SGA对β细胞胰岛素分泌及α细胞胰高血糖素分泌的影响
【结论】
抗精神病药物，特别是 SGAs，与体重增加和葡萄糖失调有关，这是II型糖尿病（T2D）发生的两个主要因素。AIWG与葡萄糖失调有关，同时SGAs对糖代谢有直接影响。部分抗精神病药物对本综述主要探讨可导致糖尿病的SGAs,尤其是奥氮平和氯氮平，以及FGA药物氯丙嗪是如何在胰岛素敏感的组织中损伤胰岛素的信号传导（表1），例如肝脏和骨骼肌，干扰葡萄糖转运、糖原合成和葡萄糖异生，最终引起胰岛素抵抗。SGAs对β细胞的功能和胰岛素的分泌有直接影响，也很可能对α细胞和相关的胰高血糖素的分泌有影响。总的来说，胰岛素抵抗的发生和抗精神病药物特别是 SGAs 对β细胞功能的影响可以解释致糖尿病性与治疗相关。此外，人群中存在的多态性可能解释了精神分裂症患者对 SGAs 代谢副作用的不同的易感性。
专家点评
抗精神病药物，尤其第二代抗精神病药物（SGAs）引起体重增加和代谢副反应是临床普遍关注的问题。这篇综述重点讨论抗精神病药物对糖代谢的影响，在正常受试者给予短期使用SGAs，体重无明显增加的情况下，个体即表现胰岛素、甘油三酯和瘦素的明显增加。故SGAs在使用初期就会影响糖代谢，这种影响与药物引起的体重增加无关，当然体重增加也是糖代谢异常、糖尿病发生的另一相关因素。第一代和第二代抗精神病药物对糖代谢都有影响，只是SGAs更严重。SGAs，尤其至奥氮平、氯氮平，可以直接作用于外周对胰岛素敏感的组织，如肝脏、骨骼肌、胰腺等，影响糖代谢。尽管有研究提出精神分裂症和糖尿病在基因上存在关联，但是在接受SGAs治疗的精神分裂症患者发生糖尿病的风险（11.3%）明显高于未服药的患者（2.9%），说明SGAs是引起糖尿病的独立危险因素。我们在临床治疗上因注意权衡药物的疗效和糖代谢异常的风险，尤其是儿童和女性患者，尽量使用对糖代谢影响小的药物。文中提到维生素D能够促进骨骼肌细胞的葡萄糖摄取，运动有助于减少胰岛素抵抗，可以在我们的临床工作中进一步观察和研究。
表1 抗精神病药物对外周胰岛素敏感组织的影响导致糖稳态失调
【原文索引】
Grajales D, Ferreira V, Valverde ÁM. Second-Generation Antipsychotics and Dysregulation of Glucose Metabolism: Beyond Weight Gain. Cells. 2019, 8, 1336; doi:10.3390/cells8111336
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