北京协和医院神经内科 崔丽英
2021年COVID-19在世界范围内的持续流行并未阻碍神经病学的研究进展，2021年恰逢脑血管病循证医学30周年，国内外脑卒中研究团队在缺血性卒中急性期治疗和二级预防领域再次取得了丰硕的成果，神经系统变性病、癫痫、脱髓鞘病、脑炎、副肿瘤综合征、神经系统遗传性疾病及头痛等领域研究亦如火如荼，本文将对重点研究成果进行盘点。
脑血管病
急性期治疗
（1）移动卒中单元初显身手：移动卒中单元（MSU）是指配备移动CT、即时化验设备及溶栓医护人员的救护车装置。2021年2月JAMA上发表了一项来自德国的旨在评估MSU与传统的救护车相比对急性缺血性卒中患者3个月功能预后改善的前瞻性、非随机、对照干预研究。研究结果显示与传统救护车相比，使用MSU能有效降低治疗后3个月的整体致残率。NEJM公布的BESTMSU研究同样显示与常规急救系统相比，对符合组织型纤溶酶原激活物（t-PA）溶栓标准的急性缺血性卒中患者使用MSU可显著降低溶栓后3个月的致残率，并缩短t-PA溶栓治疗时间及提高治疗率。以上研究再次证实“时间就是大脑”的理念。
（2）超时间窗缺血性卒中再灌注治疗荟萃分析：近期发表的AURORA研究对DAWN、DEFUSE-3、ESCAPE、RESILINET、POSITIVE以及REVASCAT 6项研究进行荟萃分析，结果再次证实在6~24 h延迟时间窗内对具有可逆性脑缺血患者进行血管内取栓（EVT）治疗安全有效。进一步的亚组分析显示，在6~24 h延迟时间窗内，EVT可以使临床错配和目标灌注错配亚组患者获益。这些研究结果支持对6~24 h延迟时间窗内满足任一临床或影像学不匹配特征患者进行EVT治疗，为超时间窗的卒中患者再灌注治疗再添有利证据。
（3）直接取栓与桥接取栓孰优孰劣：我国学者牵头的DEVT研究登上JAMA，提示在大血管闭塞性患者中，直接取栓术后90 d达到功能独立的患者比例与桥接取栓无显著差异，非劣效性P=0.003。迄今为止，4项直接取栓临床试验已相继发表（DIRECT-MT,SKIP,DEVT,MR CLEAN NOⅣ），均为非定论性结果。目前，对于大血管闭塞患者的治疗仍采取指南推荐的方案，即当符合静脉溶栓标准时，应首先进行静脉溶栓，同时桥接取栓治疗。未来仍需更多的精准医学证据指导个体化治疗。
（4）基底动脉闭塞取栓治疗疗效未明：相对于前循环卒中，基底动脉闭塞患者很少被纳入血管内治疗的重要临床试验。BASICS研究纳入了300名基底动脉闭塞所致急性卒中患者，比较6 h内开始的血管内治疗与药物治疗的疗效和安全性。结果显示，血管内治疗组和内科治疗组在良好功能结局、症状性颅内出血发生率及90 d病死率方面均无显著差异。未来仍需更大规模的试验来确定血管内治疗基底动脉闭塞的有效性和安全性。
二级预防和功能康复
（1）CH A NCE2研究再添新证据：王拥军教授牵头的CHANCE-2研究结果表明，对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作且携带CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，可相对降低23%的90 d卒中复发风险，两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的出血事件总数超过氯吡格雷组。该结果对于亚洲人群卒中二级预防具有重要价值，标志着我国在脑血管病精准医学研究领域走在世界前列。
（2）无症状颈动脉狭窄最佳手术干预方式：ACST-2是迄今为止对比颈动脉内膜剥脱术（CEA）和颈动脉支架植入（CAS）在无症状颈动脉狭窄治疗效果中，样本量最大、证据级别最高的多中心随机对照研究，共纳入3625例无症状性颈动脉重度狭窄患者，平均随访5年。结果显示，CAS和CEA导致的严重并发症均不常见，手术相关致残性卒中和病死率相似（1%），均可显著降低长期卒中发生率。
（3）卒中后上肢功能障碍康复治疗现曙光：约80%的急性卒中患者会出现上肢运动功能障碍，严重影响患者的生活质量。The Lancet公布了随机、三盲、假刺激对照的VNS-REHAB试验结果，目的在于验证迷走神经刺激（VNS）联合康复治疗对改善卒中后手臂功能是否安全和有效。在完成临床治疗后的第1天与第90天，VNS组手臂功能的改善程度均显著高于对照组。针对缺血性卒中后中重度手臂功能障碍的患者，迷走神经刺激与康复治疗相结合是一种新的治疗选择。
神经系统变性病
痴呆
尽管COVID-19持续流行给痴呆的临床研究带来一定的影响，但是痴呆防治领域研究仍如火如荼。疾病预防方面，继The Lancet持续推出痴呆发病相关的十二项危险因素之后，美国心脏病学会也在Stroke上发表了“简单七步生活法”（Life＇s simple 7），即在生命周期中有益于脑健康的七项可控性危险因素，具体包括控制血压、血脂、体重、健康饮食、规律体育锻炼，戒烟和降低糖尿病风险。
阿尔茨海默病（AD）的外周血标志物探索研究依然火热，血浆P-tau217和P-tau181进一步被证实可预测不同程度认知损害人群进展为AD的风险；此外，血浆P-tau231也被发现能更早提示AD病理改变，在BraakⅠ-Ⅱ期即有升高，且随着痴呆病程进展而进行性升高，成为早期预测AD的潜在标志物。
2021年6月Aβ单抗Aducanumab在FDA有条件获批上市，此后Lecanemab、Donanemab等相继获得FDA突破性疗法认定，提示AD的治疗和药物研究进入新的疾病修饰治疗发展阶段，我们期待在真实世界研究中对相关药物疗效和安全性进一步验证。
COVID-19的流行推动了数字技术和网络技术在痴呆诊疗和管理领域的全面应用，包括传统认知量表的电子化、新型数字认知评估技术的创新、人工智能AD诊断模型、虚拟现实技术用于认知功能评估和康复训练以及远程居家监控技术对痴呆患者长期管理的应用等。
运动障碍病
（1）帕金森病（PD）：过去的一年，针对帕金森病早期诊断及前驱期生物标志物的研究依然火热。应用实时震荡诱导转化（RT-QuIC）和错误折叠蛋白循环扩增（PMCA）技术，在体外扩增皮肤标本中的微量α-突触核蛋白（α-syn）的聚集体，可用于诊断PD及其他突触核蛋白病。应用RT-QuIC技术进一步检测到快速眼动期睡眠行为障碍（IRBD）患者脑脊液的α-syn，并发现其与PD或路易体痴呆的风险增加相关，这项结果强有力证明IRBD是一种早期α-突触核蛋白病。此外脑脊液中含有α-syn的细胞外囊泡的含量以及血浆细胞外囊泡中α-syn的浓度也可作为PD诊断的潜在生物标志物。影像学研究发现Meynert基底核的体积越小，PD患者的步幅时间变异性越大，摆臂时间越短，步幅越短，提示Meynert基底核的体积可能用于预测PD患者的步态。
PD的治疗进展并不乐观，抗突触核蛋白抗体辛帕奈单抗（cinpanemab）和prasinezumab治疗PD的2期临床试验均未达到预期结果。用于治疗慢性粒细胞白血病的尼洛替尼（nilotinib）作为cAbl酪氨酸激酶抑制剂，可增强α-突触核蛋白的自噬降解，但对中晚期PD的疗效数据呈恶化趋势，并被建议不宜进一步检测。
（2）进行性核上性麻痹（PSP）：替拉奈单抗（tilavonemab）和gosuranemab是两种与人tau蛋白N端结合的单克隆抗体，但其治疗PSP的安全性和有效性的2期临床试验没有发现有益的治疗效果。国际运动障碍协会2021年对PSP评分量表进行了修订，修订后的量表与疾病进展中的里程碑性表现相关，更好地反映了疾病的严重程度。
（3）神经调控领域：磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）治疗运动障碍病的热度依然延续，NEJM跨年发表了针对症状严重不对称PD患者的MRgFUS单侧丘脑底核毁损术的RCT研究，结果显示治疗侧运动症状改善，不良反应包括言语和步态障碍、治疗侧乏力和异动症；Mov Disord发表分期进行双侧MRgFUS丘脑腹中间核毁损术治疗原发性震颤的前瞻性、单臂、单盲的2期临床研究，结果显示双侧治疗具有与单侧相似的安全性，可改善原发性震颤患者术后3个月的震颤和生活质量。
肌萎缩侧索硬化症
新药研发方面，美国渤健研制的基于SOD1作用机制的ALS候选新药Tofersen在临床3期试验中未能显示临床药效。同样，美国Brain Storm研发的针对ALS的NurOwn干细胞疗法3期临床也宣布失败。老药新用方面，钙增敏剂左西孟旦用于ALS的3期临床试验未能显示其在维持患者呼吸功能方面优于安慰剂。苯丁酸钠与熊去氧胆酸的混合制剂（PBTURSO）治疗ALS的2/3期临床试验显示，在随机化后24周时，药物治疗较安慰剂可显著延缓患者的功能评分下降率，但肌力、慢肺活量、达终点事件的比例等次要终点指标在两组间无明显差异；而扩展试验数据显示（最长随访期35个月），PB-TURSO可使ALS患者的生存期延长约6.5个月。另一项2/3期临床试验的长期随访显示，与单用利鲁唑相比，马赛替尼联合利鲁唑可延长处于疾病早期ALS患者的生存期约25个月。最后针对传统药物的改良，继利鲁唑口服液、口腔膜片等不同剂型上市后，依达拉奉也在积极推进口服制剂的研发创制，目前有两项3期临床试验正在进行中。
癫痫
2021年新冠肺炎全球大流行，2月国际抗癫痫联盟就癫痫与新冠疫苗相关问题作出声明：目前尚无证据提示癫痫将特异性升高接种新冠疫苗后的包括癫痫发作在内的不良反应风险。2021年7月中国抗癫痫协会发布的《癫痫患者与新型冠状病毒肺炎疫苗：中国专家建议》提出癫痫非接种新冠疫苗的禁忌证，但对于部分癫痫患者应暂缓接种：既往在疫苗接种后出现异常反应的患者；确诊或可疑癫痫综合征；近期6个月仍诉癫痫发作的患者。WHO全球抗癫痫运动示范项目显示，实现中国初级医疗机构治疗癫痫是可能的，这是癫痫管理的重要里程碑。
在新冠病毒流行背景下，癫痫领域仍有很多进展。其中一大亮点是星形细胞在癫痫发生中的作用，研究人员发现癫痫发作可引起星形细胞缝隙连接障碍，细胞外钾离子清除受阻、浓度增加，进而增加神经元兴奋性，导致癫痫加重。我国学者在部分性癫痫患者中发现UNC13B基因可能与癫痫发生有关。癫痫大数据分析发现立体定向脑电图比硬膜下电极植入能更好描述发作期放电传播，同时手术合并症更少，术后无发作概率更高。
新药研发仍是热点，近两年氨基甲酯酸和芬氟拉明被多项临床试验证实疗效，并由FDA批准上市，分别用于成人部分性癫痫和Dravet综合征相关癫痫。今年4月欧盟委员会也批准了氨基甲酯酸用于成人药物难治性部分性癫痫的辅助治疗。
神经系统脱髓鞘病
多发性硬化（MS）疾病修正治疗指南更新
继2018年首个疾病修正治疗（disease modifying treatment,DMT）指南问世后，今年10月15日线上召开的ECTRIMS大会上发布了第二版MS的DMT指南。与旧版指南相比，新版指南主要更新如下：（1）不仅强调DMT药物仅能由具有MS专业知识的神经科医生处方，而且要求处方医生应具备尽早发现药物不良反应并能妥善处理的能力；（2）对于复发型MS患者，选择治疗药物时除考虑疾病和药物等因素外，还增加了生育计划和患者价值观及偏好，体现了医患共同决策的理念；（3）对于继发进展型MS患者，建议分层管理，若患者存在炎性活动证据，推荐使用西尼默德，若患者无炎性活动证据，则可考虑应用西尼默德或抗CD20单克隆抗体；（4）根据疾病活动程度和患者自身特点尽早启用高效DMT药物。
特立氟胺治疗儿童复发型MS研究未能达到主要终点
相对于成人MS，针对儿童MS的临床研究很少。最近Lancet Neurol上公布了一项旨在评估特立氟胺治疗儿童复发型MS疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照研究（TERIKIDS），主要研究结果未显示治疗组和安慰剂组在首次确定临床复发时间方面存在显著差异；但进一步影像参数亚组分析结果显示，与安慰剂相比，特立氟胺能显著减少新增/扩大T2病灶数目和Gd增强病灶数目，提示特立氟胺可能通过降低局灶性炎症活动的风险，使儿童复发型的多发性硬化患者获益。
依库珠单抗治疗视神经脊髓炎谱系疾病长期数据较优
继2019年“治疗年”之后，近年NMOSD领域无新药问世。2021年发布了依库珠单抗治疗AQP4-IgG阳性NMOSD的长期安全性和疗效数据。拓展研究显示长期治疗未出现新的不良反应或严重不良反应，没有新发脑膜炎球菌感染的报告；疗效方面，依库珠单抗长期治疗调整后平均年复发率仍明显低于安慰剂对照组（0.025vs.0.350）。
脑炎与副肿瘤神经综合征
副肿瘤神经综合征诊断标准更新
副肿瘤神经综合征（paraneoplastic neurological syndrome,PNS）的诊断标准在2021年获得更新，根据合并肿瘤的比例、抗神经元抗体被分为高风险、中风险和低风险三组。基于临床表型、抗神经元抗体、肿瘤学三方面依据，将PNS的诊断分为确定的、很可能的和可能的三个水平。继2004年首次提出PNS诊断标准之后，这一时隔17年的更新为PNS的临床诊断、治疗和随访提供了更精准的指导。
新型抗神经元自身抗体被不断发现
过去一年中不断有新型抗神经元自身抗体被发现，包括抗GluK2抗体、抗RGS8抗体等；CDR2L被证实为抗Yo抗体针对的抗原表位，抗CDR2L抗体对诊断副肿瘤性小脑变性具有更高的特异性。小脑作为自身免疫损伤的靶器官受到更多关注；中国学者发现并报告了一种全新的抗小脑浦肯野细胞抗体：抗Rab6抗体为自身免疫性小脑性共济失调再添诊断标志物。抗Homer3抗体等罕见抗小脑抗体相关的临床表型被进一步描述。
循证医学与转化医学成为推进脑炎诊疗的双翼
真实世界GENERATE研究证实了利妥昔单抗对抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑炎等多种自身免疫性脑炎的疗效和安全性。随着利妥昔单抗等免疫治疗的广泛应用，抗NMDAR脑炎的复发率在10年间下降超过50%。AIE医师协会提出了AIE并发症及长程管理推荐意见。《国际儿童抗NMDAR脑炎治疗共识》就一线、二线、维持、升级免疫治疗提出了指导，肯定了强化（重复）一线免疫、利妥昔单与托珠单抗的治疗地位，更新的指南和共识有利于AIE精细化、规范化管理，以及难治性AIE的治疗决策。新型生物制剂为罕见慢病毒脑炎的治疗提供了新的途径，继国际、国内学者尝试帕采用博利珠单抗治疗进行性多灶性白质脑病之后，国际学者又将BK病毒特异性T细胞用于这一神经慢病毒感染的治疗：多数患者存活超过1年，且未发生治疗相关严重不良事件。
神经系统遗传性疾病
我国学者发现NOTCH2NLC基因5＇-UTR区三核苷酸重复序列扩增也可导致眼咽远端型肌病（OPDM）3型，而TMEM151A则为发作性运动诱发性肌张力障碍（PKD）2型的致病基因。
神经系统遗传病的新治疗也快速发展，转甲蛋白相关家族性淀粉样变（ATTR）再次引领治疗手段的突破。在一项I期临床试验中，6名确诊ATTR相关周围神经病的患者接受了体内基因编辑治疗。NTLA-2001是由脂质体纳米微球包裹的CRISPR-Cas9基因编辑系统及针对TTR基因的引导RNA，通过静脉输液进入患者体内。Ⅰ期临床试验给药剂量分为低剂量组和高剂量组，各3名患者。低剂量组接受0.1 mg/kg体重，高剂量组接受0.3 mg/kg体重。治疗后28 d未观察到严重不良反应，而血清转甲蛋白浓度则呈剂量依赖性下降。低剂量组下降了47%~56%，高剂量组则下降了80%~96%。从而证实单基因病系统给药体内基因编辑治疗的初步有效性和短期安全性，为今后更多体内基因编辑治疗打下了良好基础。当然，新兴治疗研发也不会一帆风顺。针对亨廷顿病的反义寡核苷酸（ASO）药物tominersen虽然在Ⅰ/Ⅱ临床试验中明显降低了脑脊液中的突变Huntingtin水平且未见严重不良反应。但在Ⅲ期临床试验中，罗氏制药观察到其与安慰剂相比并未显示出明显治疗效果，而在增加给药频率，提高总药量后患者病情变得更差，最终公司决定终止该药的Ⅲ期临床试验。一周后，另一家研发亨廷顿病反义寡核苷酸药物的公司，Wave Life Sciences也宣布终止正在Ⅰ/Ⅱ期临床试验的两款ASO药物。这些消息使亨廷顿病的基因治疗新药研发遭受重大打击。
道阻且长，行则将至。对于国内神经遗传病患者而言，2021年意义非凡。治疗脊髓性肌萎缩症的药物诺西那生和治疗法布雷病的酶替代药物阿加糖酶α等7种罕见病药物进入国家医保目录，将极大惠及国内患者。
头痛
慢性偏头痛每月头痛至少15 d的标准继续受到挑战，一项研究发现这个阈值既不能反映疾病负担，也不能反映患者的治疗需求，这对今后改进偏头痛分类有重要意义。
既往认为PRRT2基因突变可能是偏瘫性偏头痛（HM）的重要病因，但存在疑问。一项大型队列研究支持PRRT2作为HM的第4个常染色体显性基因，并发现7种不同的基因变异，包括2个新变异。PRRT2基因突变表型多样，不同突变如何导致不同的表型仍需进一步研究。
治疗方面，急性期治疗药物增加新成员，双氢麦角胺鼻喷雾剂在3期试验中结果良好，被FDA批准用于成人偏头痛的急性期治疗。普萘洛尔治疗慢性偏头痛有了新证据，一项对照研究发现其预防慢性偏头痛的效果不劣于托吡酯。CGRP受体拮抗剂已被证明对偏头痛急性治疗有效，其在偏头痛预防性治疗方面也有了进展。Remegepant和atogepant在预防发作性偏头痛的3期试验中都有良好表现，先后被FDA批准用于发作性偏头痛的预防。Remegepant成为首个可用于偏头痛急性治疗和预防性治疗的药物。Atogepant治疗慢性偏头痛仍在研发中。CGRP单克隆抗体一直用于偏头痛的预防，但近期一项eptinezumab治疗急性偏头痛的3期试验中也显示其疗效。这些新型的作用于降钙素基因相关肽（CGRP）通路的药物打破了传统的急性治疗和预防性治疗的界限。另外，一项对照试验发现，与托吡酯相比，CGRP受体的单克隆抗体erenumab治疗发作性偏头痛，有更好的疗效和耐受性，这提示发作性偏头痛的预防可能需要分层治疗和阶梯治疗。
一项针对丛集性头痛的多中心双盲安慰剂对照临床试验结果显示，大剂量泼尼松可有效预防丛集性头痛的发作。
（作者：北京协和医院神经内科 倪俊 崔丽英）