糖尿病肾病是一种以白蛋白尿/蛋白尿以及肾功能减退为特点的进行性疾病，最终可发展为终末期肾病（ESKD）。研究表明，严格控制血糖、血压，使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可缓解2型糖尿病微量白蛋白尿和/或防止进展为大量白蛋白尿。但现有的用于2型糖尿病肾病的ACE抑制剂和ARB药物降低蛋白尿的效果并不理想，约34.5%的患者降低尿白蛋白失败。
Imarikiren（TAK-272；SCO-272）是一种新型、有效的且具有选择性的口服直接肾素抑制剂，在人体中的生物利用度为77%。鉴于Imarikiren在糖尿病肾病中具有较高的口服利用率，可能会改善糖尿病肾病进展，为此来自日本的Sadayoshi Ito小组开展了一项2期多中心、双盲、安慰剂对照试验，以评估imarikiren在2型糖尿病微量白蛋白尿患者中的有效性和安全性。研究结果发表在CJASN。
研究回顾
该研究共纳入415名2型糖尿病微量白蛋白尿患者，20岁≤年龄<75岁。排除标准为：高钾血症（血钾≥5.0 mEq/L或使用降钾药物）或入组前2年发生高钾血症，2级以上高血压或恶性高血压，坐位收缩压<130 mm Hg，既往2年有主要心血管疾病史，肝脏疾病，治疗8周使用ACE抑制剂、ARB或直接肾素抑制剂治疗。
受试者随机给予imarikiren 5 mg（n=67）、20 mg（n=74）、40 mg（n=68）、80 mg（n=69），安慰剂（n=67）或坎地沙坦酯 8 mg（n=70）治疗12周。主要终点为从基线到治疗结束时尿白蛋白肌酐比的变化。次要终点为尿蛋白肌酐比缓解和进展率。
主要结果
imarikiren组尿白蛋白肌酐比相比基线水平降低，呈剂量依赖性（图1）。治疗组治疗结束后尿白蛋白肌酐比相比基线降低16%，imarikiren 5 mg组降低16%，imarikiren 20 mg组降低27%，imarikiren 40 mg组降低38%，imarikiren 80 mg组降低39%，坎地沙坦酯 8 mg组降低31%。与安慰剂组相比， imarikiren治疗组尿白蛋白肌酐比下降均有统计学意义（P <0.001）。
图1 imarikiren组尿白蛋白肌酐比相比基线下降，呈剂量依赖性
治疗结束时，imarikiren 5 mg，20 mg，40 mg，80 mg组患者达到正常-轻度白蛋白尿的缓解率（尿白蛋白肌酐比<30 mg/g肌酐，相比基线下降≥30%）分别为9%，9%，18%和25%，而安慰剂治疗组为0%，坎地沙坦酯 8mg组为14%。Imarikiren 40和80 mg组患者尿白蛋白肌酐比下降幅度和缓解率优于坎地沙坦酯 8mg组。
治疗期间安慰剂组进展率为18%，imarikiren 5mg组为3%，坎地沙坦酯组为1%，imarikiren≥20mg组为0%。
安慰剂组高应答（治疗结束尿白蛋白肌酐比相比基线降低≥50%）患者比例为2%，imarikiren 5mg组为10%，imarikiren 20mg组为27%，imarikiren 40mg组为27%，imarikiren 80mg组为39%，坎地沙坦酯组为26%。
安慰剂组治疗紧急不良事件发生率为42%，imarikiren 5 mg组为33%，imarikiren 20 mg组为35%，imarikiren 40 mg组为41%，imarikiren 80 mg组为52%，坎地沙坦酯组为43%。治疗组不良事件均为轻度或中度，最常见的治疗紧急不良事件见表1。
表1 治疗紧急不良事件以及发生率≥2%的治疗紧急不良事件
小结
该研究是首个评估imarikiren在2型糖尿病微量白蛋白尿患者中有效性和安全性的2期研究。相比安慰剂，imarikiren组尿白蛋白肌酐比下降幅度更大，呈剂量依赖性。
imarikiren组尿白蛋白肌酐比降低≥50%的患者比例高于安慰剂组，imarikiren mg，40 mg和80 mg组尿白蛋白肌酐比降低≥50%的患者比例高于坎地沙坦酯组。此外，imarikiren的安全性和耐受性良好。
医脉通编译自：Efficacy and Safety of Imarikiren in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria-A Randomized, Controlled Trial. CJASN. March 2019, 14(3) 354-363.