自1825年英国科学家法拉第首次发现苯以来，芳烃的取代反应得到了迅速的发展。然而，通过扩环或者开环反应来活化芳香族的C-C 键仍颇具挑战，这是因为芳香族的芳香性难以破坏且芳香族C=C键的键解离能高（BDE = 147 kcal/mol）。为了实现芳烃向高附加值无环化合物的转化，科学家发展了芳香环的选择性断裂。如图1a所示，工业上苯的石脑油加氢裂解过程都是在高温下进行的，可用来制备甲基环戊烷和链状饱和烃，但是反应的选择性差，常常得到混合物。在过去的几十年里，化学家们发展了多种策略来断裂芳香环：1）利用双加氧酶催化的多步氧化将苯转化为粘康酸（图1b），但酶促过程很难模拟；2）过渡金属络合物催化的芳烃或邻苯二胺的去芳香化；3）通过卡宾、氮烯或亚磷烯（phosphinidene）物种对芳烃进行的扩环反应来制备七元环化合物。尽管如此，但芳烃及其衍生物开环断裂转化却很少应用于化学合成中。
据报道，1,2-二叠氮苯经热分解能产生1,4-二氰基-1,3-丁二烯，这意味着1,2-亚苯基双-氮烯中间体也可以将苯环开环。受细菌中酶促过程的启发，北京大学焦宁教授课题组设想能否通过芳烃的仿生级联活化策略来裂解芳环，从而将芳烃衍生物转化为烯基腈？近日，他们发展了一种新型的铜催化芳环的选择性碳碳键断裂开环策略（图1c），实现了多种简单易得的芳烃衍生物（如苯胺、芳基硼酸、芳基叠氮化物、芳基卤化物等）到烯基腈的转化，甚至还能制备工业上有重要价值的己二腈、己二胺和己二酸衍生物。相关成果发表在Nature 上，焦宁课题组17级博士生邱旭、16级联合培养博士生吴昊、南开大学18级硕士生桑岳迁为本文共同第一作者，加州大学洛杉矶分校的理论计算化学家K. N. Houk教授与焦宁教授为该工作的共同通讯作者。
图1. 芳环的裂解。图片来源：Nature
首先，作者选择1-萘胺为模板底物对反应条件进行优化，发现Cu(NO3)2•3H2O和配体2,2'-联吡啶的效果最好，能以72%的收率和高立体选择性得到(Z)-2-(2-氰基乙烯基)苯甲腈(2)。此外，作者还实现了1-萘基硼酸的裂解，并发现Cu(hfacac)2•H2O的催化效果远远优于其它铜盐。在最优条件下，作者考察了萘胺和萘基硼酸的底物范围。如图2a所示，萘胺和萘基硼酸衍生物均能兼容该反应，以中等至较好的收率得到芳族开环产物，特别是萘基硼酸比萘胺更耐受吸电子基团（15-20）。此外，喹啉（18、19）、异喹啉（20）甚至共轭芳环（29-36）也能实现这一转化，以良好的收率得到所需的烯基腈。值得注意的是，其它常见的芳族衍生物均可以有效地转化为烯基腈（图2b），例如：芳基异羟肟酸（37）、芳基叠氮化物（38）、三甲氧基硅基芳烃（39）、芳基卤化物（40、41）、芳基三氟甲磺酸酯（42）和芳基重氮盐（43）。
图2. 底物扩展一。图片来源：Nature
鉴于C6合成子在聚合物中的重要性，作者研究了不同烷基侧链取代苯的底物范围（图3a）。结果显示带有酰胺（58）、SMe（59）、OMe（60-62）、烯基（63）、苯基（64、65）、取代芳基（66-76、83）以及脂肪环（77、78、84）的底物都能进行裂解反应，收率中等至良好。尽管带有强供电子基团的苯胺（如3,4-二甲氧基苯胺）不能进行裂解过程，但是相应的芳基硼酸却效果很好（62），进一步证实了苯胺断裂和苯硼酸断裂这两种策略的优异互补性。值得注意的是，共轭芳香杂环（如呋喃（79）、苯并呋喃（80）、苯并噻吩（81）和吲哚（82））进行裂解时得到了带有氰基和氰乙烯基的新型杂环。此外，该方法还可用于复杂分子的后期修饰（图3b），并能够耐受烯基、酰胺、Boc保护基、醚和酯基（85-91），且反应前后手性保持。如图4a所示，反应生成的烯基腈还可以在Pd/C和H2的作用下进一步转化为工业上有重要价值的丙烯腈和己二腈衍生物，后者可以高效地转化为相应的己二胺衍生物98和己二酸衍生物99。
图3. 底物扩展二。图片来源：Nature
图4. 衍生化和机理研究。图片来源：Nature
为了进一步探究反应机理，作者将1,2-苯二胺（100）、2-叠氮苯胺（101）、1,2-二叠氮基苯（102）、原位生成的苯炔（103）以及偶氮苯（104）置于苯胺裂解的标准条件下进行反应（图4b），均没有观察到开环的烯基腈产物，从而排除了这些中间体参与该转化。此外，1-萘胺（15N标记）进行的同位素标记实验表明NaN3在苯胺的裂解中仅提供一个氮原子（图5a）。于是，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，并提出了可能的反应机理。如图5b 所示，苯胺、叠氮化物和铜催化剂配位形成三线态的铜氮烯（3Int1），后者可以捕获叠氮自由基形成四重态的叠氮化铜（4Int2），接着通过最小能量交叉点（MECP1）转化为双线态中间体（2Int2）。随后，2Int2在分子内进行区域选择性地邻位叠氮化得到2Int3，而叠氮自由基对苯环的直接进攻却受到阻碍。接着，第二个叠氮自由基攫取氢原子得到铜邻叠氮-氮烯中间体（3Int4），后者释放出N2并提供了一种关键的中间体（即三线态铜-双氮烯（3Int5）），随后经过渡态3TS4断裂C-C键得到络合物3Int6，后者通过MECP2轻松地转变为单线态（1Int6），最终通过配体与溶剂交换便可得到开环产物。
此外，KIE实验和反应动力学研究与所提出的机理相一致。GC-MS/MS系统通过顶空进样检测到痕量 HN3，证实了叠氮自由基攫取氢原子。更重要的是，对苯胺裂解的反应粗产物（用乙腈稀释）进行ESI-HRMS分析后，检测到类似于2Int3和3Int4的两种铜-氮烯物种的离子峰及其同位素离子峰（图5b），这表明铜-氮烯中间体可能参与了该反应过程。需要指出的是，通过计算三线态铜-双氮烯中间体的分子轨道（MO），作者发现pN和σC-C*在单占分子轨道HOMO(α)和HOMO-1(β)中存在反键相互作用（图4c），其中HOMO(α) 代表双氮烯固有的轨道相互作用，而HOMO-1(β)不仅显示了固有的轨道相互作用，还显示了dCu轨道的参与。这两个MOs共同揭示了C-C键断裂的独特键合模式：即双氮烯与铜的螯合有效地促进了两个相邻氮上孤对电子与C-C键上反键轨道的相互作用，从而促进了芳环C-C键的断裂。
图5. 机理研究。图片来源：Nature
总结
焦宁教授研究团队通过仿生设计，提出了级联活化的策略，实现了苯胺等多种简单易得的芳烃衍生物到烯基腈的转化。该策略不仅解决了惰性芳香化合物选择性开环转化的重大科学难题，而且为推动煤炭液化、生物质转化、石油裂解等提供了新思路。
Cleaving arene rings for acyclic alkenylnitrile Synthesis
Xu Qiu, Yueqian Sang, Hao Wu, Xiao-Song Xue, Zixi Yan1, Yachong Wang, Zengrui Cheng, Xiaoyang Wang, Hui Tan, Song Song, Guisheng Zhang, Xiaohui Zhang, K. N. Houk, Ning Jiao
Nature, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03801-y
北大药学院新闻：
https://sps.bjmu.edu.cn/xyxw/0d7d41762ded410e827c8091d88644c7.htm
（感谢论文作者团队对本报道的支持！）