作者：美柏
2019年AACR于4月3日在亚特兰大完美谢幕。这次盛会囊括了基础研究和临床试验的最新进展，给人们留下许多精彩的瞬间。在前面，我们介绍了年会上的新药前瞻、过继细胞疗法（ACT）和肿瘤治疗的突破性进展。
本文将围绕AACR临床研究微论坛（Clinical Trials Minisymposium）的三个主题：创新免疫疗法进展、分子机制驱动的新一代疗法、新药物的治疗进展。这些研究包括近年来比较热门的各种疗法，是临床患者的希望曙光。
1.创新免疫疗法进展
这个主题下共有8篇摘要，包括免疫检查点抑制剂和细胞治疗等免疫疗法。其中有多达4项PD-1/PD-L1抑制剂的研究。那么，这些研究成果将带来怎样的突破呢？
第一项研究关于非小细胞肺癌（NSCLC），针对PD-(L)1抑制剂耐药的联合用药的一项Ⅱ期临床试验。联合的两个药物分别是默沙东的pembrolizumab（Keytruda）和Syndax的HDAC抑制剂entinostat。
该试验招募了76名患者，72名有效评估。联合用药的ORR为10%，中位响应时间为5.3个月，中位PFS是2.8个月。经RNAseq和NanoString分析发现Myc可能是导致PD-(L)1耐药的主要原因，而entinostat可以下调其表达【1】。
第二项是关于CTLA-4和PD-1的联合用药研究，在罕见实体瘤（神经内分泌癌）开展的一项Ⅱ期临床试验。总共招募33名患者，其中58%处于疾病晚期，15名发生了胃肠道转移，6名患者有肺转移。患者经历了平均两次以上前期治疗。
经过Ipilimumab 和nivolumab治疗后，总体响应率ORR为24%（3% CR和21% PR）。晚期患者响应率为42%，早期患者响应率为0。晚期患者响应率与原发病灶无直接联系。患者耐受良好，但需要后期研究来证实联合用药有效性【2】。
第三项关于改变肠道微生物群体来提高对免疫检查点抑制剂响应的研究。肠道微生物影响宿主免疫，而通过粪便移植可以达到调节免疫治疗药物的效果。该Ⅰ期临床验证其在PD-1复发转移性黑色素瘤中的效果。
通过将免疫响应者的粪便移植到PD-1耐药的患者后，后者并未出现相关的副作用，两者的肠道微生物群体也趋于接近。而且，受移植患者的抗体呈递细胞和浸润的CD8 T细胞都增加，说明抗肿瘤的免疫能力提高【3】。
第四项是pembrolizumab的一项在转移性非鳞状NSCLC的Ⅲ期临床试验。pembrolizumab与培美曲塞铂（一种化疗药物）联合与单独化疗比较。转移的患者包括肝转移（19%）和脑转移（18%）。
该试验的中位随访期为18.7个月。联合用药比单独化疗在PFS和OS上都有极大的提高，约两倍左右，特别是在脑转移的患者上（19.2月 vs 7.5月）。无论是肝转移还是脑转移，该联合用药依然保持较高的有效性【4】。
第五项是恶性胸膜疾病（MPD）的CAR-TⅠ期临床，主要靶向间皮素（MSLN）。研究发现没有抗肿瘤之外的相关毒性，并且与PD-1抗体联合表现出良好的临床效果。预计联合用药的临床试验将于2019年第二季度开始招募患者【5】。
第六项研究是分析肿瘤突变负荷（TMB）和炎症与免疫检查点药物响应之间的关系。研究发现：TMB和炎症表达高的患者对nivolumab响应更高，说明这两个指标有可能作为免疫治疗的生物标记物【6】。
第七项是关于多形性胶质母细胞瘤（GBM）中肿瘤疫苗的研究。针对IGF-1R AS ODN的Ⅰb期临床展现出良好的效果：51.5%患者依然无疾病进展且行动良好。细胞疫苗极大提高了PFS和OS，特别在高剂量组中【7】。
第八项是关于TVEC溶瘤病毒联合新型辅助化疗（NAC）在非转移性三阴乳腺癌（TNBC）的Ⅰ期临床。结果显示联合用药极大提高了病理完全响应（pCR），其中单独化疗为30%，联合为55%【8】。
2.分子机制驱动的新一代疗法
肿瘤的发生发展与某些分子有着密切联系，包括其异常表达、突变和基因融合等。当肿瘤对这些靶向药物耐药时，又需要开发新的分子实体来解决耐药问题，这就是新一代疗法。让我们看看今年AACR有哪些新一代疗法。
第一项研究是声名鹊起的TRK抑制剂，能够不分瘤种只要是发生TRK融合。其第一代抑制剂Larotrectinib已被FDA批准用于多种儿童和成年癌症治疗。然而TRK基因突变也是Larotrectinib耐药的主要原因。
Loxo开发的第二代TRK抑制剂LOXO-195有望解决这个问题。该项Ⅰ期临床试验中共招募了11个瘤种的31名患者（24为成人，7为成人）。
其中20位患者有TRK突变且对Larotrectinib耐药。经过LOXO-195治疗后，突变患者的总体响应率ORR为45%，而所有患者的ORR为34%，说明LOXO-195能比较有效解决Larotrectinib耐药性问题【9】。
第二项是关于CDK4/6抑制剂palbociclib的Ⅱ期临床，用于治疗荷尔蒙受体阳性转移性乳腺癌。结果显示：100 mg和125 mg疗效相当，预示用低剂量可以减少副作用。另外，PIK3CA突变导致患者的PFS下降【10】。
第三项是关于非转移前列腺癌中对APA+ADT组合响应或耐药分子标记物的研究。结果发现：具备DECIPHER GC和BA/LU分子特征的肿瘤亚型对药物组合有更高的响应率，能为患者临床用药提供指导意义【11】。
第四项是分析晚期癌症中分子标记物以选择合适的个性化治疗的研究。他们利用机器学习（machine learning）的CureMatch PreciGENE™平台分析不同瘤种的ctDNA。通过这种方法，能为患者提供建设性的联合疗法，而这些数据在传统的分析中常常被忽视【12】。
第五篇摘要分析了三项NTRK抑制剂entrectinib在NTRK融合基因阳性NSCLC的临床研究。这三项临床试验分别是STARTRK-2，STARTRK-1和ALKA-372-001。临床试验覆盖了15个国家，超过150试验点。
其中可评估的NSCLC患者为10位，ORR为70%（其中肺腺癌7/7，鳞状细胞或未分组的NSCLC为0/3）。在6位具有中枢神经系统疾病的患者中，2位CR，2位PR，1位SD，1位无法评估。可以看出entrectinib在NSCLC的极高响应率【13】。
第六项是关于一新型PI3Kδ抑制剂umbralisib在边缘区淋巴瘤（MZL）中的Ⅱ期临床研究。大部分患者经历了美罗华或其他化疗免疫治疗。临床获益率为84%（55% ORR和29% SD）。12个月PFS为71%【14】。
最后一项是关于三种疗法联合的临床研究（低阶淋巴瘤），包括瘤内CpG（肿瘤疫苗）、低剂量放疗和依鲁替尼。经过7.7个月中位随访，6/12患者获得ORR，8/12患者肿瘤缩减至少30%，其中3名患者下降超过50%【15】。
3.新药物的治疗进展
该主题共收录了七篇精彩报告，包括了新型小分子药物、细胞治疗和肿瘤疫苗等。我们逐篇介绍其精髓，以飨读者。
第一个报告关于多受体络氨酸激酶抑制剂cabozantinib在丛状神经纤维瘤（PN）中的Ⅱ期临床研究。经过12周期治疗，42%达到PR。6/8患者在18周期治疗时达到了最大响应。分析发现cabozantinib可能通过降低AXL、MERTK、DDR1、DDR2和MET达到治疗的效果【16】。
第二个报告关于PARP抑制剂rucaparib在铂类药物敏感的晚期胰腺癌中的临床研究。从rucaparib治疗开始，患者的中位PFS是9.1个月，ORR是36.8%（6个PR，一个CR）。持续至少八周的疾病控制率是89.5%。两名患者发生疾病进展，8名rucaparib治疗超过6个月，其中两名超过一年（13和15个月）【17】。
第三个报告关于Wee1抑制剂AZD1775联合化疗药物吉西他滨或放疗在晚期胰腺癌中的研究。所有患者的OS为21.7个月（从16.7到24.7个月），PFS为9.4个月（7.4到9.9个月）。这两个数据要远远优于之前的单独化疗和放疗【18】。
第四个报告关于FGFR1-4抑制剂TAS-120在晚期实体瘤中的研究。TAS-120可以同时抑制野生型和突变型的FGFR。这项Ⅰ期临床发现TAS-120在乳腺癌、尿路上皮癌、原发性中枢神经系统肿瘤和胃食管癌中都有PR【19】。
第五个报告关于联合CHK1抑制剂prexasertib和PARP抑制剂olaparib在原发性耐药或获得性耐药的晚期实体瘤中的研究。该项Ⅰ期临床发现：3名BRCA1突变的晚期罹患浆液性卵巢癌患者达到PR，其中两名已经对PARP抑制剂耐药。肿瘤样本活检发现prexasertib治疗降低了RAD51的表达【20】。
第六个报告关于肿瘤疫苗MUC1在腺癌中的研究。该试验共招募了102名患者，其中52名接受MUC1肿瘤疫苗治疗，50名使用安慰剂。患者平均年龄59.4岁，60.8%为男性，88.2%是白人，18.6%是西班牙裔或拉丁裔。
12周时接受疫苗患者IgG比例≥2.0是13/52，而安慰剂组是0/50。为了评估免疫记忆，他们分析了95名患者的数据。MUC1组的响应率是33%，安慰剂组只有5%。这些数据说明肿瘤疫苗能够提高对肿瘤的免疫能力【21】。
最后一个包括关于患者体内CAR转基因定量和响应之间关系的研究。在pALL和DLBCL中，CAR转基因起始水平在响应和非响应患者中都很高。虽然大部分响应患者能维持转基因水平，但部分患者能持续响应但CAR水平会下降。这些结果说明外周血CAR转基因水平不能完全用于临床指导，需要更多其他的分析【22】。
4.小结
AACR总结一年来在肿瘤治疗方面的各项进展，包括基础研究和临床试验。从这些临床试验中可以看出，无论是免疫治疗和小分子靶向治疗，都很好地推动肿瘤治疗的发展。通过分析这些临床数据，也为耐药性及分子标记物等提供了有效的手段，是后续精准治疗不可缺少的部分。
另外，溶瘤病毒和肿瘤疫苗的发展也给治疗带来了新生力量，不同疗法的联合更是以后治疗的新方向，跨瘤种“神药”的发现也为我们打开新的大门。希望能有更多的患者从中受益！
参考文献：
【1】Peter Ordentlich, Lei Wang, David Tamang, Amy H. Sullivan, Sally E. Church, Dan Rozelle, Michael L. Meyers, Suresh S. Ramalingam, Matthew D. Hellmann. CT041 - Identification of gene signatures associated with response in a Phase II trial of entinostat (ENT) plus pembrolizumab (PEMBRO) in non-small cell lung cancer (NSCLC) patients whose disease has progressed on or after anti-PD-(L)1 therapy.
【2】Pravin Patel, Megan Othus, Young Kwang Chae, Francis Giles, Donna Hansel, Preet Singh, Annette Fontaine, Manisha Shah, Anup Kasi, Tareq Al Baghdadi, Marc Matrana, Zoran Gatalica, W. Michael Korn, Jourdain Hayward, Christine MMcLeod, Helen X. Chen, Elad Sharon, Edward Mayerson, Christopher W. Ryan, Melissa Plets, Charles D. Blanke, Razelle Kurzrock. CT039 - A Phase II basket trial of dual anti-CTLA-4 and anti-PD-1 blockade in rare tumors (DART) S1609: The neuroendocrine cohort.
【3】Erez N. Baruch, Ilan Youngster, Rona Ortenberg, Guy Ben-Betzalel, Lior H. Katz, Adi Lahat, Iris Barshack, Daniela Dick-Necula, Ronac Mamtani, Naamah Bloch, Bella Ungar, Daniel Rotin, Camila Avivi, Liat Anafi, Yael Steinberg-Silman, Nethanel Asher, Ronnie Shapira-Frommer, Tal Brosh-Nissimov, Yael Eshet, Stephen Raskin, Hagit Harati, Jenny Melnichenko, Jacob Schachter, Omry Koren, Gal Markel, Ben Boursi. CT042 - Fecal microbiota transplantation (FMT) and re-induction of anti-PD-1 therapy in refractory metastatic melanoma patients - preliminary results from a phase I clinical trial (NCT03353402).
【4】Marina C. Garassino, Shirish Gadgeel, Emilio Esteban, Enriqueta Felip, Giovanna Speranza, Flávia De Angelis, Manuel Domine, Philip Clingan, Maximilian J. Hochmair, Steven F. Powell, Susanna Y.-S. Cheng, Helge G. Bischoff, Nir Peled, Francesco Grossi, Ross R. Jennens, Martin Reck, Rina Hui, Edward B. Garon, Michael Boyer, Belén Rubio-Viqueira, Silvia Novello, Takayasu Kurata, Jhanelle E. Gray, Anna Cardellino, Jing Yang, M. Catherine Pietanza, Delvys Rodríguez-Abreu. CT043 - Outcomes among patients (pts) with metastatic nonsquamous NSCLC with liver metastases or brain metastases treated with pembrolizumab (pembro) plus pemetrexed-platinum: Results from the KEYNOTE-189 study.
【5】Prasad S. Adusumilli, Marjorie G. Zauderer, Valerie W. Rusch, Roisin E. O'Cearbhaill, Amy Zhu, Daniel A. Ngai, Erin McGee, Navin K. Chintala, John C. Messinger, Alain Vincent, Elizabeth F. Halton, Claudia Diamonte, John Pineda, Shanu Modi, Stephen B. Solomon, David R. Jones, Renier J. Brentjens, Isabelle Rivière1, Michel Sadelain. CT036 - A phase I clinical trial of malignant pleural disease treated with regionally delivered autologous mesothelin-targeted CAR T cells: Safety and efficacy.
【6】F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, Dirk Schadendorf, James Larkin, Max Qian, Abdel Saci, Tina C. Young, Sujaya Srinivasan, Han Chang, Megan Wind-Rotolo, Jasmine I. Rizzo, Donald G. Jackson (co-senior author), Paolo A. Ascierto (co-senior author). CT037 - Genomic analyses and immunotherapy in advanced melanoma.
【7】David W. Andrews, Samantha Garcia, Kevin D. Judy, Larry A. Harshyne, Sanjana Govindarajan, Lawrence Kenyon, Kiran Talekar, Adam Flanders, Kofi-Buaku Atsina, Lyndon Kim, Nina L. Martinez, Wenyin Shi, Maria Werner-Wasik, Mikhail Prosniak, Mark T. Curtis, Rhonda Kean, Emily Bongiorno, Sami Sauma, Kara Pigott, Charles B. Scott, D. Craig Hooper. Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA. CT038 - Results of a Phase Ib trial of an autologous cell vaccine for newly diagnosed glioblastoma.
【8】Hatem Soliman, Deanna Hogue, Hyo Han, Blaise Mooney, Ricardo Costa, Marie C. Lee, Bethany Niell, Nazanin Khakapour, Robert J. Weinfurtner, Susan Hoover, Marilin Rosa, Hung Khong, Brian Czerniecki. Moffitt Cancer Center, Tampa, FL. CT040 - A Phase I trial of talimogene laherparepvec combined with neoadjuvant chemotherapy for non-metastatic triple negative breast cancer.
【9】David Hyman, Shivaani Kummar, Anna Farago, Birgit Geoerger, Morten Mau-Sorensen, Matthew Taylor, Elena Garralda, Ramamoorthy Nagasubramanian, Michael Natheson, Lucy Song, Michael Capra, Mette Jorgensen, Alan Ho, Neerav Shukla, Steve Smith, Xin Huang, Brian Tuch, Nora Ku, Theodore W. Laetsch, Alexander Drilon, David Hong. CT127 - Phase I and expanded access experience of LOXO-195 (BAY 2731954), a selective next-generation TRK inhibitor (TRKi).
【10】Hope S. Rugo, Erica Mayer, Anna Maria Storniolo, Claudine Isaacs, Ingrid Mayer, Vered Stearns, Rita Nanda, Julie Nangia, Michelle Melisko, Chiara Wabl, Alona Muzikansky, Bose Kochupurakkal, Ben H. Park, Antonio Wolff, Geoffrey Shapiro. CT128 - Palbociclib in combination with fulvestrant or tamoxifen as treatment for hormone receptor positive metastatic breast cancer with prior chemotherapy for advanced disease (TBCRC 035): A Phase II study with pharmacodynamic markers.
【11】Felix Feng, Shibu Thomas, Michael Gormley, Angela Lopez-Gitlitz, Margaret K. Yu, Shinta Cheng, Deborah S. Ricci, Brendan Rooney, Paul N. Mainwaring, David Olmos, Fred Saad, Simon Chowdhury, Boris Hadaschik, Nick Fishbane, Elai Davicioni, Yang Liu, Eric J. Small, Matthew R. Smith. CT129 - Identifying molecular determinants of response to apalutamide (APA) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC) in the SPARTAN study.
【12】Samantha O. Perakis, Peter Ulz, Jakob M. Riedl, Lukas Scheipner, Karl Kashofer, Gerald Hoefler, Jochen B. Geigl, Michael R. Speicher, Ellen Heitzer, Armin Gerger. CT130 - Molecular-biological tumor profiling for drug treatment selection in patients with advanced and refractory carcinoma: A prospective, two-stage Phase II individualized cancer treatment study.
【13】Robert Doebele, Luis Paz-Ares, Anna F. Farago, Stephen V. Liu, Sant P. Chawla, Diego Tosi, Collin M. Blakely, John C. Krauss, Darren Sigal, Lyudmila Bazhenova, Tom John, Benjamin Besse, Jürgen Wolf, Takashi Seto, Edna Chow-Maneval, Chenglin Ye, Brian Simmons, George D. Demetri. CT131 - Entrectinib in NTRK-fusion positive (NTRK-FP) non-small cell lung cancer (NSCLC): Integrated analysis of patients enrolled in three trials (STARTRK-2, STARTRK-1 and ALKA-372-001).
【14】Nathan H. Fowler, Felipe Samaniego, Wojciech Jurczak, Ewa Lech-Maranda, Nilanjan Ghosh, Bertrand Anz, Piers Patten, James A. Reeves, Lori A. Leslie, Piotr Smolewski, Julio C. Chavez, Paolo Ghia, Corrado Tarella, John M. Burke, Jeff Sharman, Kathryn Kolibaba, Owen A. O'Connor, Chan Y. Cheah, Hari P. Miskin, Peter Sportelli, Michael S. Weiss, Pier Luigi Zinzani. CT132 - Umbralisib monotherapy demonstrates efficacy and safety in patients with relapsed/refractory marginal zone lymphoma: A multicenter, open-label, registration directed Phase II study.
【15】Tanaya Shree, Michael S. Khodadoust, Debra Czerwinski, Matthew J. Frank, Wan X. Hong, Rachel Greenstein, Summer Guo, Steven Long, Brock A. Martin, Ronald Levy. CT133 - Interim results of a Phase I/II trial of intratumoral CpG, local low-dose radiation, and oral ibrutinib in patients with low-grade B-cell lymphoma.
【16】Chie-Schin Shih, Jaishri Blakeley, D. Wade Clapp, Amy E. Armstrong, Pam Wolters, Eva Dombi, Gary Cutter, Nicole J. Ullrich, Jeffrey Allen, Roger Packer, Stewart Goldman, David H. Gutmann, Scott Plotkin, Tena Rosser, Kent Robertson, Brigitte Widemann, Steven Rhodes, Steven Angus, Gary Johnson, Bruce Korf, Michael J. Fisher. CT233 - Treatment of neurofibromatosis type 1 (NF1)-related plexiform neurofibromas (PN) with cabozantinib (XL184): A Neurofibromatosis Clinical Trials Consortium Phase II trial.
【17】Kim A. Reiss Binder, Rosemarie Mick, Mark O'Hara, Ursina Teitelbaum, Thomas Karasic, Charles Schneider, Peter J. O'Dwyer, Erica Carpenter, Austin Pantel, Mehran Makvandi, David Mankoff, Katherine Nathanson, Kara Maxwell, Stacy Cowden, Mary Jane Fuhrer, Janae Romeo, Gregory L. Beatty, Susan Domchek. University of Pennsylvania, Philadelphia, PA. CT234 - A Phase II, single arm study of maintenance rucaparib in patients with platinum-sensitive advanced pancreatic cancer and a pathogenic germline or somatic mutation in BRCA1, BRCA2 or PALB2.
【18】Kyle C. Cuneo, Meredith A. Morgan, Mark M. Zalupski, Vaibhav Sahai, Matthew J. Schipper, Jonathan Maybaum, Theodore S. Lawrence. University of Michigan, Ann Arbor, MI. CT235 - A dose escalation trial of the Wee1 inhibitor AZD1775, in combination with gemcitabine and radiation for patients with locally advanced pancreatic cancer.
【19】Funda Meric-Bernstam, Lipika Goyal, Ben Tran, Ignacio Matos, Hendrik-Tobias Arkenau, Helen He, Jerry Huang, Rastislav Bahleda. CT238 - TAS-120 in patients with advanced solid tumors bearing FGF/FGFR aberrations: A Phase I study.
【20】Khanh T. Do1, Sarah J. Hill, Bose Kochupurakkal, Jeffrey G. Supko, Courtney Gannon, Adrienne Anderson, Alona Muzikansky, Andrew Wolanski, Jennifer Hedglin, Kalindi Parmar, Jean-Bernard Lazaro, Joyce Liu, Susana Campos, Ursula A. Matulonis, Alan D. D'Andrea, Geoffrey I. Shapiro. CT232 - Phase I combination study of the CHK1 inhibitor prexasertib (LY2606368) and olaparib in patients with high-grade serous ovarian cancer and other advanced solid tumors.
【21】Olivera J. Finn, Lisa Boardman, Marcia Cruz-Correa, Ajay Bansal, David Kastenberg, Chin Hurr, Sharon Kaufman, Colleen Akerley, Lynda Dzubinski, April Felt, Karrie Fursa, L.M. Rodriguez, Ellen Richmond, Asad Umar, Eva Szabo, John McKolanis, Ryan McMurray, Nathan Foster, Andres Salazar, Paul Limburg, Robert Schoen. CT236 - Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of preventative MUC1 vaccine in patients with newly diagnosed advanced adenomas: Results from one-year booster.
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